فصلنامه علمی­ پژوهشی بیهوشی و درد

    درد حاد به دنبال عمل جراحی مسئله شناخته شده­ای است که اغلب بیماران از آن رنج می­برند. اما درد مزمن به­دنبال اعمال جراحی مشکلی است که کمتر مورد توجه قرار می­گیرد. 10% تا 65% بیماران جراحی شده (بسته به نوع عمل جراحی) ممکن است مبتلا به درد مزمن شوند که 2% تا 10% آنان درد شدید دارند⁽¹⁾. حتی شاید در برخی موارد ارتباط بین درد مزمن بیمار و جراحی قبلی ناشناخته باقی بماند. درد مزمن پس از جراحی شیوع نسبتا بالایی پس از بعضی جراحی­­ها دارد: آمپوتاسیون (85-30%)، توراکوتومی (65-5%) ، ماستکتومی (57-11%) ، هرنیورافی اینگوینال (63-5% ) ، سزارین (55-6%) ، کله­سیستکتومی (50-3% )⁽²⁾.

  تعریف دقیقی برای درد مزمن پس از جراحی ارائه نشده­است و همین مسئله، به­اضافه تفاوت در روشهای تشخیصی و پرسشنامه­های به­کار رفته ممکن است توجیه کننده اختلاف در میزان­های شیوع در مطالعات مختلف باشد. در حال حاضر پذیرفته شده­است که طول مدت درد پس از جراحی باید حداقل دو ماه پس از زمان عمل باشد تا بتوان چنین تشخیصی را مطرح کرد⁽³⁾.

  ریسک فاکتورهای ایجاد درد مزمن پس از جراحی را می­توان به سه گروه عمده تقسیم کرد⁽²⁾:

  عوامل قبل از عمل: شدت درد قبل از عمل، آسیب پذیری روانی مانند فاجعه سازی ( catastrophizing )، اضطراب قبل از عمل، جوان بودن، جنس مؤنث، استعداد ژنتیک.

  عوامل حین عمل: روش جراحی و آسیب به اعصاب.

  عوامل پس از عمل: شدت درد پس از عمل ، رادیوتراپی در موضع، شیمی درمانی نوروتوکسیک، افسردگی، اضطراب، آسیب پذیری روانی.

  روندهای پاتوفیزیولوژیک که متعاقب آسیب بافتی یا عصبی رخ می­دهند بیانگر این نکته اند که درد حاد ممکن است به درد پایدار تبدیل شود. التهاب در محل آسیب بافتی رگباری از فعالیت نوسیسپتورهای آوران ایجاد می­کند که سبب حساس شدن سیستم عصبی محیطی و مرکزی شده و تغییرات عملکردی در اعصاب محیطی، نخاع، مسیرهای بالاتر مرکزی درد و سیستم عصبی سمپاتیک به­وجود می­آورد ^{( 1 ، 2)} . به­نظر می­رسد که گیرنده­های خاصی همانند گیرنده ان متیل- دی آسپاراتات اهمیت ویژه­ای در ایجاد درد مزمن به­دنبال آسیب حاد داشته باشند، گرچه سایر نوروترانسمیترها و پیام­آوران ثانویه مثل ماده P و پروتئین­کیناز C-γ نیزنقش عمده­ای در حساس شدن نخاع و ایجاد درد مزمن دارند⁽¹⁾. به­دنبال آمپوتاسیون یک عضو، سازماندهی مجدد ( reorganization ) و نقشه برداری مجدد ( remapping ) کورتکس سوماتوسنسوری و سایر ساختارهای کورتیکال ممکن است عاملی برای ایجاد درد فانتوم باشند. مسیرهای نزولی کنترل درد نیز احتمالا عاملی تعیین کننده در ایجاد درد مزمن هستند⁽²⁾.

  درد مزمن پس از جراحی اغلب یک جزء نوروپاتیک دارد. درد نورو پاتیک حتی در مراحل ابتدایی پس از عمل هم دیده می­شود^(2،4). به­همین دلیل داروهایی که به­طور سنتی در درمان درد نوروپاتیک مزمن به­کار می­روند بطور فزاینده­ای به­عنوان داروی ادجونت برای درد حول و حوش عمل جراحی نیز مورد استفاده قرار می­گیرند. این داروها شامل ضدافسردگی­ها (مثل آمی­تریپتیلین)، ضد تشنج­ها (مثل گاباپنتینوئیدها)، آنتاگونیست­های رسپتور NMDA (مثل کتامین و منیزیم) ، تثبیت کننده­های غشای سلولی (مثل لیدوکائین) و 2 α آگونیست­ها (مثل کلونیدین و دکسمدتومیدین) می­باشند⁽⁴⁾.

  در مطالعات متعدد نشان داده شده­است که داروهایی از قبیل گاباپنتین و پره­گابالین نه تنها می­توانند سبب کاهش شدت درد حاد پس از عمل و کاهش دوز مخدرها شوند، بلکه ممکن است در پیشگیری از درد مزمن پس از عمل نیز نقش داشته باشند.

  یک مرور سیستماتیک و متاآنالیز دقیق توسط کلارک و همکاران در سال 2012 که در نهایت 8 مطالعه بر روی گاباپنتین و 3 مطالعه بر روی پره­گابالین را بررسی کرده­بود نشان داد که در 4 مطالعه از گروه گاباپنتین و در هر سه مطالعه از گروه پره­گابالین میزان بروز درد و استفاده از داروهای آنالژزیک در دراز­مدت کاهش یافت. از شش مطالعه که معیار عملکرد درازمدت را نیز بررسی کرده بودند در 4 مطالعه مشخص شد که استفاده از گاباپنتین و پره­گابالین سبب بهبود دراز­مدت پیامدهای عملکردی بیمار می­شود. البته مطالعاتی که نتایج مثبت بدست آورده بودند دوزهای بالاتری از داروها را قبل از عمل استفاده کرده و تجویز دارو را پس از عمل نیز ادامه داده بودند⁽⁵⁾.

  در یک مرور سیستماتیک دیگر نشان داده شد که مصرف گاباپنتین قبل از عمل جراحی سبب کاهش بیشتر درد پس از عمل نسبت به گروه کنترل شده و همچنین می­تواند سبب کاهش دوز اپیوئیدها و کاهش عوارض آنها شود⁽⁶⁾.

  شناخته­شده­ترین مکانیسم برای اثر آنالژزیک گاباپنتینوئیدها اتصال به ساب یونیت α2δ-1 کانال کسیمی وابسته به ولتاژ پره­سیناپتیک و تعدیل آزادسازی نوروترانسمیترهای تحریکی (بویژه گلوتامات) از نوسیسپتورهای فعال شده می­باشد که باعث کاهش تحریک­پذیری نورونی و مهار حساس شدن مرکزی و هایپرآلژزیا و آلودینیا می­شود^{(4، 7)}. مطالعات اخیرا نشان داده­است که این داروها باعث اختلال در انتقال ساب یونیت α2δ-1 به انتهای پره­سیناپتیک نورون­های گانگلیون ریشه خلفی (DRG) شده و از این طریق ورود کلسیم به داخل سلول را کاهش می­دهند⁽⁸⁾. در عین حال مکانیسم­های دیگری نیز برای این داروها پیشنهاد شده­اند از جمله فعال کردن مسیرهای مهار درد نورآدرنرژیک در نخاع و مغز⁽⁷⁾، افزایش فعالیت کانال­های پتاسیمی وابسته به ولتاژ، و تاثیر بر روی گیرنده­های ان متیل- دی آسپاراتات^{(5، 9)}، اما این­که این مکانیسم ها تا چه اندازه در اثرات بی­دردی این داروها نقش دارند هنوز کاملا مشخص نیست.

  تفاوت اساسی گاباپنتین و پره­گابالین بیشتر به زیست فراهمی این دو دارو مربوط است تا به مکانیسم اثر آنها. گاباپنتین در قسمت محدودی از دوئودنوم جذب می­شود اما جذب پره گابالین در تمام روده باریک می­تواند صورت گیرد. پس از اشباع ظرفیت جذب گاباپنتین در دوازدهه افزایش دوزهای بعدی سبب افزایش به­تدریج کمتری در غلظت خونی دارو می­شود، درحالی­که جذب پره­گابالین در سرتاسر محدوده دوزهای درمانی به­طور خطی صورت گرفته و هر افزایش دوز با افزایش غلظت خونی همراه خواهد بود. بنابراین میتوان انتظار داشت که گاباپنتین دارای یک سقف برای اثرات درمانی و عوارض جانبی است ولی این در مورد پره­گابالین صدق نمیکند. هم گاباپنتین و هم پره­گابالین اتصال پروتئینی جزئی داشته و بدون متابولیسم قابل توجهی از طریق کلیه دفع می­شوند، لذا تنظیم دوز دربیماران مبتلا به نارسایی کلیه باید صورت گیرد. با توجه نداشتن متابولیسم کبدی و بی­تاثیر بودن در مهار یا القای آنزیم­های کبدی، این داروها تداخلات فارماکوکینتیک با سایر داروها ندارند. آنتی­اسید­ها حتی تا دو ساعت پس از مصرف، جذب گاباپنتین را به­میزان زیادی کاهش می­دهند^{(10 و 7)}.

  گاباپنتینوئیدها در حالت کلی به­خوبی تحمل می­شوند. از عوارض پره­گابالین می­توان به خواب­آلودگی، منگی، سردرد، و اختلالات بینایی اشاره کرد. گاباپنتین علاوه بر خواب آلودگی و منگی می­تواند باعث ایجاد ادم محیطی نیز بشود. جالب توجه است که بر طبق داده­های موجود گاباپنتین می­تواند سبب کاهش احتمال دلیریوم پس از عمل جراحی شود، و پره­گابالین نیز ممکن است میزان استفراغ را کمتر کند. این اثرات ممکن است از طریق کاهش دوز اپیوئیدها اعمال شوند⁽⁷⁾.

  در حال حاضر داده­های مبتنی بر شواهد در مورد زمان شروع این داروها (قبل یا بعد از عمل) وطول مدت زمان بهینه مصرف آنها در دست نیست. اثربخشی فارماکولوژیک بهینه پره­گابالین با دوزهای مساوی یا بیشتر از 150 میلی­گرم قبل از عمل و ادامه مصرف این دوز دو بار در روز تا 48-24 ساعت بعد حاصل می­شود⁽¹⁰⁾.